基因编辑技术为异种器官移植带来生机—新闻—

日期:2020-02-14编辑作者:游戏

苍白地躺在碎冰床上,这块肺看上去像来自屠夫柜台的下水。就在6个小时前,美国马里兰大学医学院的外科医生将其从一头强壮的成年猪身上移除。幸运的话,它将很快恢复生命,变成鲜艳的红色并在一只6岁狒狒的胸腔内继续工作。

2014 年,UnitedTherapeutics公司与一家生物技术公司合作成立了一个5000万美元的合成基因组学项目,SGI不是简单地敲除 抗原基因,SGI是结合组织工程学,以特别的方式回避免疫排斥,如以猪细胞产生的表面受体作为分子海绵,吸收会攻击器官的人类免疫信号分子。

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2003 年,Revivicor公司创始人Ayares和他的同事创造了第一个删除 -gal的克隆转基因猪。美国外科医生Mohiuddin和同事将敲除 -gal基因的猪心脏移植到狒狒体内。这些修改大大延长了器官在狒狒体内的生存时间。虽然移植心脏在功能上并没有完全取代狒狒的心脏,但狒狒的生存期延长 到两年半。但是这种转基因猪,通常需要几代育种来去除猪的一个特定的基因。第一个 -gal-knockout猪花了整整三年,现在从头开始造出一个转基因猪只需要150天。基因编辑甚至可以免除免疫抑制剂的使用,利用基因编辑技术编辑 相关免疫的基因,那就无需使用免疫抑制药物了。

澳大利亚墨尔本圣文森特医院免疫学家Peter Cowan正采用一种不同的方法。他的团队培育出能产生针对人体免疫细胞的抗体。在他们的设计中,抗体只能通过移植的干细胞产生,以确保免疫系统仅在该器官附近被抑制。

助 理将猪肺拿给LarsBurdorf,他正和手术助手们给狒狒进行猪肺器官移植手术。经过5小时气管和血管缝合等繁琐过程,这个耗资5万美元的操作只能 给研究增加一个样本数。这一大型研究项目是10多个实验室几十个免疫学家的集团研究,研究目的利用免疫学和基因工程技术解决人类器官来源的问题,简单说就 是用猪器官代替人类器官来挽救人类生命。这次研究如果成功,将是研究往最后成功前进了一大步,说明将猪器官能在狒狒体内存活。

明尼苏达大学移植外科医生Bernhard Hering介绍说,最终基因编辑或许甚至能消除免疫抑制的需要。他的团队正利用CRISPR创建不需要药物便能被移植的猪胰岛。而最早的商业化胰岛可能来自活细胞技术公司开发的技术。这是一家位于新西兰奥克兰的生物科技公司,已设计出将猪胰岛细胞装入凝胶状露珠内的过程,从而保护它们免受人体免疫系统攻击。部分由于LCT在微囊化胰岛上取得的成功,很多人希望胰岛细胞将成为首个进入临床试验的基因改造组织。一家非营利性组织已建造了饲养Hering所培育猪的无菌设施。

基因编辑的进步让投资者对器官移植研究充满信心。2011年,UnitedTherapeutics公司以约800万美元的价格收购Revivicor公司,宣布启动为期十年基因编辑猪肺的临床试验的雄心勃勃的计划。

凑巧的是,极少有该领域的研究人员将PERV问题视为一个主要的安全顾虑。马萨诸塞州总医院传染病专家Jay Fishman介绍说,这种病毒在人体组织中的复制性很差,而将其散播的风险事实上是不存在的。他表示,研究人员追踪了接受未受监管猪皮肤移植的几十人,发现似乎没有人患上这种病。

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每年能产生1000例移植器官的养猪场概念图 图片来源:联合治疗公司

这一发现和其它器官移植领域的进 展让跨种器官移植看起来很容易实现,吸引了一些大型医药公司的兴趣。1996年瑞士诺华制药开始在跨种器官移植领域投入重 资,GeoffreyMacKay当时是该公司这一方向的移植和免疫学负责人。MacKay说诺华当时不仅是希望解决器官短缺问题,而且希望通过转基因 解决一些免疫排斥问题。MacKay现在是eGenesis临时首席执行官。诺华开始计划在异种器官移植方面投入100万美元,包括科学研究和全球无菌饲 养猪的设施。其它一些公司包括Genzyme和PPLTherapeutics的投入规模都比较小,FDA也开始制定相关指南和标准。

除非异种器官移植被证实是非常安全的,否则FDA建议它们应当被限制在生命受到威胁且没有其他选择的患者当中。同时,将来自基因改造猪的器官推向市场会更加困难,因为监管者必须审批用于培育这种动物的基因构建体和器官本身

白色碎冰上的猪肺,看上去和屠宰场猪肺没有两样,不过这不是普通的猪肺,而是将用于移植给狒狒研究用的猪肺,这是巴尔的摩马里兰大学医学院外科医生6小时前从造价高昂的猪身上摘取的猪肺。如果运气不错,这个猪肺将能在6岁的狒狒胸腔内继续存活。

当关于为何非人类器官被排斥的细节在上世纪90年代开始出现时,移植领域已经作好了准备。1993年,匹兹堡大学外科医生David Cooper及其同事发现,大多数人类免疫反应被指向单一的猪抗原:被称为-1,3-半乳糖的糖分子。它位于细胞表面,能在几分钟内引发器官排异。一种名为-1,3-半乳糖基转移酶的酶对于产生这种糖是必需的,而将产生酶的基因敲除应当会缓和这一反应。

至 少1960年代就已经有人开始跨种器官移植的临床应用尝试,是将狒狒和黑猩猩的肾脏移植给人类患者。这次尝试不那么成功,患者几个月内都死亡了,主要死因 是患者免疫系统对移植器官的攻击和排斥反应。主要贡献是建立起来跨种器官移植的概念,是挽救成千上万等待供体器官患者生命的一个希望。

不过,对付PERV或许有着监管上的必要性。美国食品和药物管理局表示仍在担心PERV引发疾病的可能性。当然,还有其他病原体需要担心。澳大利亚国立大学传染病专家Peter Collignon表示,大多数严重的流行性疾病始于能跳到人身上的动物病原体。

悉尼大学韦斯特米德医院外科医生JeremyChapman说,从科学角度看他们已经接近成功,但是这一领域显然需要面对各种各样的问题,跨种器官移植领域的现实是,每克服一个障碍,总会有更大的障碍等在哪儿。

一名助手将这块肺拿给Lars Burdorf和外科医生同事。当下,他们正把手伸进狒狒被打开的胸腔。随后,团队成员开始了艰苦的过程:将该器官同狒狒气管连接起来,并且把相应的动脉和血管缝合在一起。不过,这一持续了5小时、花费5万美元的手术,在一项时间更长的试验中只是一个数据点。后者涉及几十家实验室和数十年的免疫学研究以及基因工程,以产生人类移植的稳定且安全的器官来源。如果这只狒狒的免疫系统能容忍替代的肺,这将是该团队行走在正确轨道上的一个迹象。

异种器官移植在接下来的十年一直没有很突出进展。一些研究小组和企业尝试猪组织移植,相比使用固体器官,组织移植免疫反应不是那么严重,因此是比较容易成功的计划。今年4月,中国监管机构批准使用猪眼角膜移植。猪胰岛细胞移植研究项目也正在开展。

《中国科学报》 (2015-11-17 第3版 国际) 更多阅读 《自然》相关报道

该 公司在胚胎上改变细胞表面抗原的20多个基因,并将胚胎植入母猪体内。该公司还用CRISPR灭活在猪肾脏细胞中的62个猪内源性逆转录病毒基因。研究人 员已经将进行基因编辑后的细胞核转入猪胚胎。即使可以保证不被内源性逆转录酶感染,还是存在其他问题的,比如猪器官能否在他们的“新家园”正常工作。比 如,猪肾脏能否对人类激素起作用来控制排尿,或猪的肝脏产生的蛋白质是否会正确地与人类的系统相互作用。因为猪的寿命只有十年,他们的器官可能无法工作到 人类生命结束的那一天。即使使用异种器官移植作为“桥”,直到找到一个合适的捐赠者,也会存在很大的困难。例如,心脏移植后,纤维组织周围形成新的组织, 使第二次移植非常困难。

对于大型制药公司来说,此项发现和移植医学的其他进展使上述问题看上去更容易处理。时任瑞士诺华公司移植和免疫学业务总监并且监管异种器官移植事业的Geoffrey MacKay介绍说,1996年该公司开始大量投资异种器官移植研究。他们不仅想缓解器官短缺,还想通过转基因猪真正解决该问题。目前,MacKay是eGenesis公司的临时首席执行官。

第 一个商用胰岛素细胞可能来自新西兰一家生物技术公司,该公司开发了一种活细胞技术,是用一种凝胶状“露珠”将猪的胰岛细胞封装起来,以避免人体 免疫系统的攻击和排斥。产品称为DIABECELL,目前已在几个国家进行后期临床试验。患者植入细胞后细胞存活超过九年,期间没有发生免疫排斥或感染。

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